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Mar 29, 2024

La seguridad y la inmunogenicidad ORVI

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4551 (2023) Cite este artículo 2243 Accesos 115 Detalles de Altmetric Metrics Una vacuna con adyuvante de hidróxido de aluminio basada en RBD variante gamma llamada ARVAC

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4551 (2023) Citar este artículo

2243 Accesos

115 altmétrico

Detalles de métricas

Se seleccionó una vacuna con adyuvante de hidróxido de aluminio basada en RBD variante gamma llamada ARVAC CG para un primer ensayo clínico en humanos. Se asignó a participantes masculinos y femeninos sanos (de 18 a 55 años) con un esquema completo de vacuna primaria COVID-19 para recibir dos dosis intramusculares de una dosis baja o una dosis alta de ARVAC CG. El criterio de valoración principal fue la seguridad. El objetivo secundario fue la inmunogenicidad humoral. Como objetivo exploratorio se estudiaron las respuestas inmunes celulares. El ensayo fue registrado prospectivamente en PRIISA.BA (Código de Registro 6564) y ANMAT y registrado retrospectivamente en ClinicalTrials.gov (NCT05656508). También se analizaron muestras de participantes de una estrategia de vigilancia implementada por el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires que fueron potenciadas con BNT162b2 para compararlas con el efecto de refuerzo de ARVAC CG. ARVAC CG exhibe un perfil de seguridad satisfactorio, una respuesta de refuerzo sólida y amplia de anticuerpos neutralizantes contra la cepa ancestral del SARS-CoV-2 y las variantes preocupantes Gamma, Delta, Omicron BA.1 y Omicron BA.5 y un efecto de refuerzo en Inmunidad de células T en individuos previamente inmunizados con diferentes plataformas de vacunas COVID-19.

El virus respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) se identificó por primera vez en noviembre de 2019 y poco después, nuevas variantes virales emergentes impactaron dramáticamente la dinámica de la propagación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) a nivel mundial. Estas variantes del virus son, en general, más contagiosas que las cepas anteriores. Además, algunas variantes son capaces de escapar inmunológicamente y/o terapéuticamente1,2.

Se han desarrollado numerosas vacunas que han demostrado su eficacia para proteger contra enfermedades graves, hospitalizaciones y desenlaces mortales3,4,5. En Argentina, se han introducido varias plataformas de vacunas contra el COVID-19, incluidas vacunas inactivadas (BBIBP-CorV), vacunas de vectores virales (Sputnik V, AZD1222, CanSino) y vacunas de ARNm (BNT162b2 y ARNm-1273), lo que ha dado lugar a una importante cobertura de la población con serie primaria completa de vacunación6,7. Sin embargo, debido a la disminución de la inmunidad y la aparición de variantes virales de escape inmunológico altamente transmisibles, es posible que los programas de vacunación de dos dosis contra la COVID-19 no hayan sido suficientes para prevenir infecciones irruptivas causadas por estas variantes8,9. Los estudios clínicos sugieren que el refuerzo con vacunas adaptadas a variantes optimizaría la eficacia de la vacuna (EV) induciendo respuestas inmunes fuertes y amplias10,11,12.

La pandemia ha afectado desproporcionadamente a los países de ingresos bajos y medios (PIBM), que representan alrededor del 85% de la población mundial. Por tanto, la pandemia sigue siendo una amenaza a menos que la mayoría de la gente se vacune. En respuesta a las limitaciones impuestas por la pandemia de COVID-19 y al acceso limitado de muchos países latinoamericanos a vacunas costosas, el Laboratorio Pablo Cassará SRL, una empresa farmacéutica argentina, lanzó un programa de desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2. ARVAC CG es una vacuna candidata con adyuvante de hidróxido de aluminio a base de dominio de unión al receptor (RBD) que fue diseñada y producida íntegramente en Argentina para ser utilizada como vacuna de refuerzo o primaria contra el SARS-CoV-2. La vacuna es una vacuna adaptada a una variante basada en la variante preocupante (VOC) Gamma SARS-CoV-2, altamente inmune y evasiva. Los estudios no clínicos de este prototipo de vacuna en ratones indicaron que la vacuna candidata variante gamma es más inmunogénica e induce una respuesta nAb más amplia que la vacuna candidata Ancestral13.

En este informe provisional se presentan los datos de seguridad e inmunogenicidad después de una dosis de refuerzo de la vacuna ARVAC CG de un primer estudio de fase 1 en humanos en curso. ARVAC CG exhibe un perfil de seguridad satisfactorio, una respuesta de refuerzo sólida y amplia de anticuerpos neutralizantes contra la cepa ancestral del SARS-CoV-2, la variante Gamma y otros COV (Delta, Omicron BA.1 y Omicron BA.5) y un efecto de refuerzo sobre la inmunidad de las células T cuando se usa como refuerzo en individuos previamente inmunizados con diferentes plataformas de vacuna COVID-19.

El diagrama de flujo del estudio se muestra en la Fig. 1. Las características demográficas de los participantes se presentan en la Tabla 1. La vacunación con ARVAC CG fue bien tolerada, con perfiles de reactogenicidad de leves a moderados (Fig. 2a). En general, los eventos adversos locales (EA) solicitados se observaron con mayor frecuencia después de la primera dosis de la vacuna que después de la segunda. Se observó al menos un EA local en el 68,3% de los voluntarios del grupo A (vacuna de 25 µg) después de la primera administración y en el 47,5% después de la segunda (p = 0,026). En el grupo B (vacuna de 50 µg), el 60,0 % de los voluntarios informaron al menos un EA local después de la primera inyección, mientras que el 27,8 % después de la segunda (p = 0,0585) (Tabla complementaria 1).

Perfil del ensayo que muestra los grupos de estudio, el número de participantes y la dosis de vacuna recibida.

a Porcentaje de participantes en cada grupo de estudio con los EA en el lugar de inyección indicado hasta 7 días después de la primera o segunda inyección. b Porcentaje de participantes en cada grupo de estudio con los EA sistémicos indicados registrados hasta 28 días después de cada administración de vacuna. Los eventos se clasificaron de acuerdo con la escala de clasificación de toxicidad de la FDA para voluntarios adultos y adolescentes sanos inscritos en ensayos clínicos de vacunas preventivas (Leve (Grado 1), Moderado (Grado 2), Grave (Grado 3), Potencialmente mortal (Grado 4))28 .

Los AA locales más frecuentes fueron malestar/sensibilidad y dolor en el lugar de la inyección en ambos grupos (Fig. 2a). Todas las reacciones fueron transitorias y no presentaron complicaciones.

Los EA sistémicos fueron menos comunes. La frecuencia informada de EA sistémicos solicitados/no solicitados no fue significativamente diferente entre la primera y la segunda dosis para ambos grupos. En el Grupo A, el 33,3% y el 35,6% de los voluntarios informaron al menos un EA sistémico después de la primera y la segunda administración, respectivamente (p = 0,848), mientras que en el Grupo B, el 40,0% y el 22,2% de los voluntarios informaron al menos un EA sistémico después de cada dosis, respectivamente (p = 0,485) (Tabla complementaria 1).

Los EA sistémicos más frecuentes fueron somnolencia, dolor de cabeza, mialgia y fatiga (Fig. 2b). Sólo se notificó un caso de fiebre (38,3 °C) que duró un día. Es de destacar que el 89,9 % de los EA notificados fueron de grado 1 y no hubo EA de grado 3 o más graves (Tabla complementaria 1).

No se informaron valores de laboratorio anormales que fueran clínicamente significativos. No hubo EA graves, muertes ni retiros debido a un EA durante el estudio. No se han descrito casos de síndrome de Guillain-Barré, eventos tromboembólicos, miocarditis o pericarditis u otros EA de especial interés.

Después de 14 días de la primera administración de refuerzo de ARVAC CG, se observó un aumento significativo en los títulos de nAb contra los cinco COV del SARS-CoV-2 analizados en ambas cohortes de la vacuna ARVAC CG, en comparación con los títulos previos a la vacunación (P <0,0001) (Fig. .3). La dosis de 25 µg de ARVAC CG indujo un 12,6 (IC del 95 %, 8,8–17,9), 16,6 (IC del 95 %, 11,8–23,4), 11,3 (IC del 95 %, 7,8–16,5), 12,8 (IC del 95 %, 9,2–18,0) y 8,6 (IC 95 %, 6,1–12,0) aumento de la media geométrica (GMFR) en los títulos de nAb contra las variantes Ancestral (Wuhan), Gamma, Delta, Omicron BA.1 u Omicron BA.5 del SARS-CoV-2. respectivamente (Fig. 3a). Además, la inmunización con la dosis de 50 µg indujo un GMFR de 29,9 (IC del 95 %, 12,6–70,6), 30,9 (IC del 95 %, 13,4–71,5), 18,4 (IC del 95 %, 8,2–41,1), 29,9 (IC del 95 % , 13,0–68,3) y 13,0 (IC del 95 %, 6,0–28,4) en títulos de nAb contra las variantes Ancestral, Gamma, Delta, Omicron BA.1 u Omicron BA.5 del SARS-CoV-2, respectivamente (Fig. 3b) . Es de destacar que el GMFR de los títulos de nAb contra las variantes Ancestral y Omicron BA.1 fueron significativamente mayores en el Grupo B que en el Grupo A (P = 0,0448 y P = 0,0271, respectivamente) (Tabla complementaria 2).

Los títulos de nAb contra las variantes Ancestral, Gamma, Delta y Omicron BA.1 y Omicron BA.5 del SARS-CoV-2 en muestras de plasma de individuos reforzados con ARVAC CG 25 µg (N = 60 individuos) (a) o 50 µg (N = 20 individuos) (b) antes de la administración de la vacuna (d1) o después de 14 días de la administración de refuerzo (d14). Cada punto representa el título de nAb de un voluntario en el momento indicado y frente a la variante viral representada. Los títulos de media geométrica (GMT) de nAb y los IC del 95 % se muestran como barras horizontales y de error, respectivamente. Los números que se muestran encima de los puntos individuales para cada momento específico y variante viral representan el GMT. El aumento del GMT desde el día 1 al día 14 (GMFR) para cada variante especificada se muestra con un número seguido de una ×. La línea discontinua representa el umbral de positividad en el ensayo de neutralización del virus. Las diferencias estadísticas se analizaron mediante la prueba de pares emparejados de Wilcoxon de dos colas. Los valores P se representan encima de los conjuntos de datos que se compararon. En el panel (a) todos los valores de P fueron menores que 10e-15; en el panel (b) P = 0,000004 para los VOC de cepa ancestral, Gamma y Omicron BA.1, P = 0,000099 para Delta VOC y P = 0,000015 para Omicron BA.5.

Las tasas de seroconversión se evaluaron como el porcentaje de sujetos con al menos un aumento de cuatro veces (tasas de seroconversión de 4×) o un aumento de diez veces (tasas de seroconversión de 10×) en los títulos de nAb en un momento específico con respecto a los valores iniciales. Después de 14 días de un refuerzo con ARVAC CG, las tasas de seroconversión 4× para la cepa ancestral del SARS-CoV-2 fueron del 88,3 % (IC del 95 %, 77,8–94,2) en la cohorte de 25 µg y del 90,0 % (IC del 95 %, 69,9 –98,2) en la cohorte de 50 µg. Mientras que las tasas de seroconversión 4× correspondientes fueron del 90,0 % (IC del 95 %, 79,8–95,3) y del 85 % (IC del 95 %, 64,0–94,8) frente al VOC Gamma, del 80,0 % (IC del 95 %, 68,2–88,2) y 85,0 % (IC del 95 %, 64,0–94,8) para Delta VOC, 93,3 % (IC del 95 %, 84,1–97,4) y 85,0 % (IC del 95 %, 64,0–94,8) para Omicron BA.1 VOC, y 80,0 % (95 % IC, 68,2–88,2) y 80,0% (IC del 95%, 58,4–91,9) para Omicron BA.5 VOC, respectivamente (Tabla complementaria 2).

Catorce días después del refuerzo, las tasas de seroconversión 4× para todas las variantes probadas fueron similares en ambos grupos de dosis, mientras que las tasas de seroconversión 10× para Omicron BA.1 VOC fueron significativamente mayores en la cohorte de 50 µg (Tabla complementaria 2).

Según los títulos de IgG anti-N preexistentes y/o los antecedentes de COVID-19, los individuos se estratificaron en dos poblaciones: individuos seronegativos sin antecedentes de COVID-19 e individuos seropositivos y/o con antecedentes de COVID-19. Ambas poblaciones desarrollaron GMT de nAb similares contra Ancestral, Gamma, Delta, Omicron BA.1 y Omicron BA.5 después de 14 días de refuerzo ARVAC CG. Además, los GMFR desde el inicio fueron similares para ambas poblaciones en los grupos A y B, ya sea cuando se analizaron en todos los individuos de cada grupo (Figura 1 complementaria) o en el subgrupo de sujetos que recibieron BBIBP-CorV como vacunación primaria (Figura 2 complementaria). .

No se encontraron diferencias significativas en las respuestas de nAb y las tasas de seroconversión entre voluntarios masculinos y femeninos, excepto la tasa de seroconversión 4 × en nAb contra Delta VOC (Tabla complementaria 3). Además, no se observaron diferencias en los títulos de nAb después del refuerzo en las cohortes de ARVAC CG cuando se estratificó a los participantes con respecto al tiempo transcurrido desde la finalización de la serie de vacunación primaria (tiempo < 180 días frente a ≥ 180 días) (Figura complementaria 3).

Cuando se subdividió a los voluntarios según la primovacunación recibida, se observó un aumento significativo en los GMT de nAb contra las diferentes variantes virales en todos los subgrupos previamente vacunados (Fig. 4). También se evaluaron comparaciones entre los grupos A y B en términos de GMFR de títulos de nAb y tasas de seroconversión en el subgrupo de individuos que habían recibido la vacuna BBIBP-CorV como esquema de vacunación primaria. El GMFR en los títulos de nAb contra los COV Ancestral, Gamma, Omicron BA.1 y Omicron BA.5 fueron significativamente mayores en el Grupo B que en el Grupo A (P = 0,0154, P = 0,0118, P = 0,0160 y P = 0,0459, respectivamente) . Catorce días después del refuerzo, las tasas de seroconversión 4× para todas las variantes probadas fueron similares en ambos grupos, mientras que las tasas de seroconversión 10× para Ancestral y Omicron BA.1 VOC fueron significativamente mayores en la cohorte de 50 µg que en la cohorte de 25 µg. (Tabla complementaria 3).

Títulos de anticuerpos neutralizantes contra las variantes Ancestral (a), Gamma (b), Delta (c), Omicron BA.1 (d) y Omicron BA.5 (e) del SARS-CoV-2 en muestras de plasma de individuos reforzados con ARVAC. CG 25 µg (paneles de la izquierda) o 50 µg (paneles de la derecha) antes de la administración de la vacuna (d1) o después de 14 días de refuerzo (d14). Los participantes de cada cohorte se agruparon según el esquema de vacunación primaria recibido. Cohorte ARVAC CG de 25 µg: BBIBP-CorV (N = 20), ChAdOx1-S (N = 17), rAd26/rAd5 (N = 21), rAd26/ChAdOx1-S (N = 1) y Ad5-nCoV (N = 1). ARVAC CG cohorte de 50 µg: BBIBP-CorV (N = 14), ChAdOx1-S (N = 1), rAd26/rAd5 (N = 1), regímenes de vacunación heterólogos (ChAdOx1-S/mRNA1273 o BBIBP-CorV/BNT162b2) ( N = 3) y Ad26.CoV2.S (N = 1). Cada punto representa el título de nAb de un voluntario. En subgrupos con N > 1, los GMT de nAb con SD geométrica se muestran como barras horizontales y de error, respectivamente. Los números que se muestran encima de los puntos individuales para cada punto de tiempo especificado representan los valores GMT. El GMFR del día 1 al día 14 para cada variante especificada se muestra con un número seguido de una ×. El número de participantes incluidos en cada conjunto de datos analizado se muestra en la parte inferior de cada conjunto de datos (N). Las diferencias estadísticas se realizaron utilizando la prueba de pares emparejados de Wilcoxon de dos colas. Los valores P se representan encima de los conjuntos de datos que se compararon. Los valores de P exactos (títulos de nAb d1 frente a d14) en los subgrupos de 25 µg de ARVAC CG (paneles de la izquierda) son: BBIBP-CorV (P = 0,000002 (a, b, d), P = 0,00003 (c) y P = 0,000004 (d, e), ChAdOx1-S (P = 0,000002 (a, b, c) y P = 0,00002 (d, e). En ARVAC CG 50 µg de vacunación primaria con BBIBP-CorV, los valores de P exactos son: P = 0,0002 ( a, b, d), P = 0,0001 (c) y P = 0,0005 (e).

Se observaron resultados similares 28 días después de la vacunación de refuerzo con ARVAC CG (Figura 4 complementaria y Tabla 4 complementaria). Los niveles de anticuerpos anti-RBD y anti-pico aumentaron significativamente después de 28 días con respecto a los niveles iniciales en ambos grupos de estudio (Figura complementaria 5).

Para evaluar preliminarmente la inmunogenicidad comparativa de ARVAC CG, se compararon los GMT de nAb y GMFR con los de muestras de una cohorte de individuos fuera del protocolo, con características demográficas similares (Tabla 2), que habían recibido una dosis de refuerzo heteróloga con Ancestral- Vacuna de ARNm BNT162b2 basada en. Los GMT de nAb iniciales contra las cinco variantes virales en ambas cohortes de ARVAC CG fueron similares a los observados antes del refuerzo con BNT162b2 (P > 0,05). Después de 14 o 28 días, los GMT de nAb contra el SARS-CoV-2 ancestral en el grupo A fueron similares a los logrados después del refuerzo de BNT162b2. Sin embargo, los GMT de nAb contra Gamma, Delta, Omicron BA.1 y Omicron BA.5 fueron significativamente más altos en el grupo A que los alcanzados en los individuos potenciados con BNT162b2. De manera similar, en el grupo B, los GMT de nAb contra Gamma VOC después de 14 días de refuerzo y contra Omicron BA.1 y Omicron BA.5, los VOC en todos los puntos de tiempo evaluados fueron significativamente más altos que los GMT de nAb correspondientes en individuos reforzados con BNT162b2 (Fig. 5a-e). .

Títulos de anticuerpos neutralizantes contra las variantes Ancestral (a), Gamma (b), Delta (c), Omicron BA.1 (d) y Omicron BA.5 (e) del SARS-CoV-2 en muestras de plasma de individuos reforzados con el vacuna indicada (ARVAC CG 25 µg, ARVAC CG 50 µg o BNT162b2) antes de la administración de refuerzo (d1) o en los días indicados después de la administración de refuerzo (d14, d21, d28). Cada punto representa el título de nAb de un voluntario. Los datos provienen de participantes sin datos faltantes en todos los puntos temporales analizados (ARVAC CG 25 µg (N = 58), ARVAC CG 50 µg (N = 18) o BNT162b2 (N = 18). Se muestran los GMT de nAb y los IC del 95 %. como barras horizontales y de error, respectivamente. Los números que se muestran arriba de los puntos individuales para cada momento específico y variante viral representan las GMT. El número de participantes incluidos en cada conjunto de datos analizado se muestra en la parte inferior del gráfico (N = número de individuos en cada conjunto de datos). Las diferencias estadísticas se analizaron utilizando la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la prueba de comparación múltiple de Dunn. Los valores de P se representan encima de los conjuntos de datos que se compararon. ns: P > 0,05. Valores de P exactos para cada comparación son: BNT162b2 d21 frente a ARVAC CG 25 µg d14: P = 0,000007 (b), P = 0,0472 (c), P = 0,00001 (d) y P = 0,049 (e); BNT162b2 d21 frente a ARVAC CG 25 µg d28: P = 0,0016 (b), P = 0,015 (c), P = 0,0003 (d) y P = 0,0002 (e); BNT162b2 d21 frente a ARVAC CG 50 µg d14: P = 0,0006 (b), P = 0,00003 (d) y P = 0,0110 (e); BNT162b2 d21 frente a ARVAC CG 50 µg d28: P = 0,0033 (d) y P = 0,0171 (e). f Multiplicar los aumentos en GMT desde el día 1 hasta el día 21 o 28 (GMFR) para cada variante especificada representada por un punto y escrita con un número seguido de una ×. Las líneas horizontales representan los IC del 95%. Los datos provienen de participantes sin datos faltantes al inicio y en todos los puntos temporales analizados (ARVAC CG 25 µg (N = 58), ARVAC CG 50 µg (N = 18) o BNT162b2 (N = 18). Las diferencias estadísticas se analizaron utilizando Kruskal -Prueba de Wallis seguida de la prueba de comparación múltiple de Dunn.ns: P > 0,05, ★P = 0,0243; ★★★P = 0,0009; ★★★★P = 0,00004.

Mientras que el GMFR en los títulos de nAb contra los COV Ancestral, Gamma y Delta después de una dosis de refuerzo con BNT162b2 fueron similares a los obtenidos en las cohortes de ARVAC CG (P > 0,05), el GMFR de los títulos de nAb contra Omicron BA.1 y BA.5 fueron significativamente más bajos en los individuos potenciados con BNT162b2- que en los ARVAC CG (Fig. 5f). Se obtuvieron resultados similares cuando se compararon las respuestas de nAb del grupo BNT162b2 con las de los individuos reforzados con ARVAC CG cuyo tiempo desde la finalización de la serie de vacunación primaria y el refuerzo fue inferior a 180 días (Figura 6 complementaria) o cuando se compararon solo los individuos cuya vacunación primaria El esquema de vacunación fue rAd26/rAd5 (vacuna Sputnik V) (Figura complementaria 7).

La transformación de los títulos de nAb a UI/ml permitió evaluar el porcentaje de participantes con niveles de nAb asociados con VE alta. En el grupo A, las tasas de participantes con niveles de nAb superiores a 949 UI/ml antes del refuerzo fueron 26,7 % (IC 95 % 39,0, 17,1), 3,3 % (IC 95 % 11,4, 0,6), 6,7 % (IC 95 % 15,9 , 2,6) y 1,7 % (IC del 95 %: 8,9, 0,1) para los COV del SARS-CoV-2 Ancestral, Gamma, Delta y Omicron BA.1, respectivamente. Estas tasas aumentaron significativamente después de 14 días de haber recibido el refuerzo hasta alcanzar el 83,3% (IC 95% 90,7, 72,0), el 80,0% (IC 95% 88,2, 68,2), el 60,0% (IC 95% 71,4, 47,4) y el 78,3%. (IC del 95%: 86,9; 66,4) para cada variante viral, respectivamente. Del mismo modo, en el grupo B la proporción de participantes con niveles de nAb superiores a 949 UI/ml aumentó significativamente del 15,0% (IC 95% 5,2, 36,0), 0,0% (IC 95% 0,0, 16,1), 5,0% (IC 95% 0,3). , 23,6), y del 10,0 % (IC del 95 %: 1,8, 30,1) para los COV del SARS-CoV-2 Ancestral, Gamma, Delta y Omicron BA.1, respectivamente, al inicio del estudio, al 80,0 % (IC del 95 %: 58,4, 91,9), 70,0% (IC del 95%: 48,1, 85,5), 45,0% (IC del 95%: 25,8, 65,8) y 95,0% (IC del 95%, 76,4, 99,7) para cada variante viral, respectivamente (Figura complementaria 8).

Se observó un aumento significativo en la frecuencia de células productoras de IFN-γ tras la reestimulación in vitro con grupos de péptidos RBD del SARS-CoV-2 en ambas cohortes de ARVAC CG en comparación con los niveles observados antes del refuerzo. Además, se observó un ligero aumento de células productoras de IL-4 después del refuerzo en los participantes del grupo A (Fig. 6). Curiosamente, la vacunación de refuerzo con 25 µg o 50 µg de ARVAC CG provocó aumentos en las respuestas inmunes celulares específicas de antígeno en individuos preparados con diferentes plataformas de vacunas (Figura complementaria 9).

Antes de la administración de refuerzo (d1) y después de 28 días (d28) de la administración de ARVAC CG en dosis de 25 μg (a) o 50 μg (b), se midieron las respuestas celulares específicas de RBD mediante IFN-γ e IL-4 ELISpot en PBMC. Se analizaron muestras de 58 sujetos y 18 sujetos de cohortes de 25 µg y 50 µg de ARVAC CG. Se muestran unidades formadoras de manchas (SFU) por 1 × 106 PBMC que producen IFN-γ e IL-4 después de la estimulación con un conjunto de péptidos RBD de muestras con células viables: N = 55 para IFN-γ y N = 51 para IL-4 en el grupo ARVAC CG 25 µg y N = 18 para IFN-γ y N = 14 para IL-4 en el grupo ARVAC CG 50 µg. Cada punto representa el resultado de un tema. Las barras indican la media y las barras de error el SEM. El análisis estadístico (d1 vs. d28) se realizó mediante la prueba de rangos con signos de pares emparejados de Wilcoxon de dos colas. a IFN-γ SFU d1 frente a d28: P = 0,000003; IL-4 SFU d1 frente a d28: P = 0,00002; (b) IFN-γ SFU d1 frente a d28: P = 0,0155; IL-4 SFU d1 frente a d28: P > 0,05.

A los voluntarios se les administró un segundo refuerzo con ARVAC CG después de 28 días para recopilar datos de seguridad después de dos administraciones de la vacuna. Los títulos de nAb se mantuvieron significativamente más altos que los valores iniciales (d1) después de 42 días y 56 días de la administración de la primera dosis (Figura complementaria 10).

Las principales conclusiones de este estudio son que la vacuna candidata ARVAC CG, cuando se administra como dosis de refuerzo, se tolera bien e induce una respuesta nAb amplia y sólida contra varios COV del SARS-CoV-2.

Los resultados provisionales de este estudio de fase 1 indican que la vacuna ARVAC CG administrada a personas que previamente recibieron un régimen de vacunación primaria completo tiene un perfil de seguridad y reactogenicidad clínicamente aceptable para ambas dosis de antígeno (25 μg y 50 μg).

Los resultados de inmunogenicidad indican que ARVAC CG como dosis de refuerzo induce un fuerte aumento de los títulos generales de nAb contra la cepa ancestral del SARS-CoV-2, la Gamma SARS-CoV-2 VOC, que es la cepa prototipo de la vacuna, así como contra la cepa antigénica distante. COV del SARS-CoV-2 como Delta, Omicron BA.1 y Omicron BA.5. Además, la dosis de ARVAC CG de 50 μg superó a la dosis de 25 μg en términos de títulos de nAb alcanzados contra las variantes virales Ancestral y Omicron BA.1 y tasas de seroconversión de 10 × en nAb contra Omicron BA.1. El efecto de refuerzo después de una dosis de la vacuna ARVAC CG fue evidente a pesar de la variedad de esquemas de inmunización recibidos por los participantes del estudio.

Las diferencias en las proporciones de sujetos con diferentes tipos de régimen de vacuna primaria en los grupos de dosis baja y alta pueden dificultar las comparaciones. Sin embargo, la posibilidad de incluir diferentes esquemas de vacunación primaria fue importante en este estudio de fase 1 para tener una representación de la diversidad de esquemas de vacunación primaria que se utilizaron en Argentina. Dado que la mayoría de los individuos del grupo B habían recibido la vacuna BBIBP-CorV como régimen de vacunación primaria y había aproximadamente un número igual de receptores de BBIBP-CorV en los grupos de dosis alta y baja, también se realizó la comparación de estos subgrupos. De manera similar a los hallazgos cuando se incluyeron todos los voluntarios, en estas subpoblaciones más homogéneas, la dosis de 50 µg fue consistentemente más inmunogénica que la dosis de 25 µg. Aunque el tiempo transcurrido desde que los participantes declararon el COVID-19 anterior fue bastante diferente entre los grupos de dosis alta y baja y esto podría ser una limitación, el análisis de anti-N en el suero de todos los individuos indicó que ambas poblaciones eran similares en su exposición previa inferida. al virus y que las respuestas inmunitarias después de la vacunación son independientes del estado de infección anterior.

Con la aparición de nuevos COV, está claro que pueden ocurrir infecciones irruptivas en personas vacunadas, incluidas aquellas con infección previa por SARS-CoV-214,15. Por lo tanto, la capacidad de potenciar las respuestas inmunitarias en personas con antecedentes de infección se vuelve fundamental, mejorando la protección contra la COVID-19 y las condiciones posteriores a la COVID16. Los resultados de este estudio resaltan el beneficio potencial de la vacuna ARVAC CG para todas las poblaciones independientemente de su estado serológico previo de COVID-19.

El rendimiento de la dosis de refuerzo ARVAC CG con respecto a los GMT de nAb y GMFR fue similar al del refuerzo BNT162b2 contra los VOC Ancestral y Delta, pero mejor para los VOC Gamma, Omicron BA.1 y BA.5. De manera similar, las inyecciones de refuerzo con vacunas basadas en la variante Beta provocan respuestas nAb amplias contra los COV Ancestral, Beta y Omicron BA.1, que fueron más altas que las provocadas por un refuerzo con una vacuna basada en la variante ancestral10,17,18. Los resultados presentados aquí sugieren que un refuerzo con una vacuna basada en RBD variante gamma aumenta la amplitud del nAb y concuerdan con los resultados no clínicos de esta formulación de vacuna13.

Aunque no existen valores umbral bien establecidos de los niveles de nAb que se correlacionen con la protección contra la infección sintomática por SARS-CoV-2, un número cada vez mayor de estudios que utilizan métodos estandarizados ofrecen pistas sobre los niveles de nAb que podrían estar asociados con la protección15,19,20 ,21. En este sentido, los niveles de nAb de ~100-120 UI/ml se han correlacionado con ~80 % de EV contra la infección sintomática, mientras que los niveles de nAb de ~900-1030 UI/ml se correlacionan con ~90 % de EV contra la infección sintomática19. Los resultados presentados aquí sugieren que un refuerzo con ARVAC CG aumenta significativamente la proporción de individuos con títulos de nAb que se correlacionan con VE alta.

La inmunidad de las células T es crucial para combatir la infección aguda por SARS-CoV-2 y para el desarrollo de inmunidad a largo plazo22. Si bien los títulos de anticuerpos tienden a disminuir rápidamente y muestran una actividad neutralizante limitada frente a los COV que surgen recientemente, la memoria de las células T está en gran medida conservada22. ARVAC CG aumentó la inmunidad de las células T, lo que podría contribuir a eliminar las células infectadas por virus. Aunque se ha informado que las respuestas duraderas de células T específicas de pico después de diferentes regímenes de vacunación primaria contra COVID-19 no mejoran aún más con un refuerzo de ARNm23, los resultados presentados aquí muestran que el refuerzo ARVAC CG aumenta significativamente la proporción de IFN-γ específico de antígeno. y células T productoras de IL-4 en individuos previamente vacunados con diferentes esquemas primarios.

Una limitación de este estudio es la falta de aleatorización de los voluntarios. Sin embargo, a pesar del diseño secuencial del estudio, las fechas de inscripción de los grupos de refuerzo se produjeron con semanas de diferencia, lo que representa entornos epidemiológicos similares de variantes circulantes. La comparación de los resultados de inmunogenicidad de las cohortes de ARVAC CG con los de un estudio de refuerzo contemporáneo de BNT162b2 tiene otra limitación, ya que los participantes del estudio presentaron algunas diferencias demográficas en sus edades (36,5 en el grupo de BNT162b2 versus 32 y 27 años en los grupos A y B, respectivamente). ). Aunque el tiempo transcurrido desde la última dosis de la vacuna contra el SARS-CoV-2 (4,2 meses en los sujetos reforzados con BNT162b2 frente a 7,9 y 6,6 meses en los grupos A y B, respectivamente) fue diferente, esto no influyó en los resultados inmunitarios de este estudio. Los títulos máximos de nAb alcanzados después del refuerzo en ambas cohortes de ARVAC CG fueron similares ya sea que el tiempo desde la finalización de la vacunación primaria hasta el refuerzo fuera corto (< 180 días) o largo (≥ 180 días). De hecho, los refuerzos ARVAC CG en un período corto (< 180 días) mostraron un mejor rendimiento que el refuerzo BNT162b2. El historial de infección previa por SARS-CoV-2 confirmado (0% en el grupo BNT162b2 versus 8% y 20% en los grupos A y B, respectivamente) fue bastante diferente; sin embargo, la serología de anticuerpos anti-N indicó que las tres poblaciones tenían proporciones similares de seropositivos. individuos y podrían haber tenido contacto previo similar con el virus. La proporción de esquemas de vacunación primaria también fue diferente, ya que la mayoría de los individuos de la cohorte potenciada con BNT162b2 habían recibido la vacuna rAd26/rAd5 (Sputnik V) como régimen de vacunación primaria; sin embargo, la comparación entre sujetos con la misma vacunación primaria arrojó resultados similares.

En este estudio de fase 1, se demostró la seguridad después de dos administraciones de ARVAC CG, destacando que ARVAC CG es seguro. Las respuestas inmunes después de una única dosis de refuerzo sólo pudieron evaluarse después de 14 y 28 días de administración. Después de la segunda administración de ARVAC CG, el nAb se mantuvo significativamente más alto que el valor inicial, pero no se observó ningún efecto de refuerzo. La falta de efecto de refuerzo puede deberse al corto intervalo entre refuerzos, que puede no ser el óptimo en términos de rendimiento inmunológico24,25,26. El seguimiento a más largo plazo de las respuestas inmunitarias después de una única dosis de refuerzo deberá estudiarse en un estudio de fase 2/3 en curso.

Si bien ambas formulaciones de ARVAC CG mostraron un perfil favorable de seguridad y reactogenicidad que provocó respuestas amplias de nAb e inmunidad de células T contra el SARS-CoV-2, la dosis de 50 µg superó a la dosis de 25 µg en ciertas de las variables de inmunogenicidad evaluadas. Por lo tanto, la vacuna en dosis de 50 µg se está probando actualmente en un estudio de fase 2/3 en curso para evaluar su seguridad e inmunogenicidad en una población más grande. La selección de la dosis de vacuna de 50 µg permitió probar una vacuna bivalente que contiene 25 µg de antígeno basado en Gamma más 25 µg de antígeno basado en Omicron BA.5 para mejorar la capacidad de respuesta, como parte de un estudio de Fase 2/3, en De acuerdo con las recomendaciones del comité asesor sobre prácticas de inmunización para el uso de dosis de refuerzo bivalentes de las vacunas COVID-19 para aumentar la protección contra los COV circulantes y ampliar la neutralización a variantes anteriores y potencialmente emergentes27.

Es necesario implementar programas de inmunización generalizados con una nueva generación de vacunas de refuerzo contra la COVID-19 que brinden una amplia protección contra las variantes del SARS-Cov-2 que emergen constantemente. No obstante, los países de ingresos bajos y medianos están muy rezagados en este esfuerzo debido a limitaciones en la asequibilidad y accesibilidad a las vacunas. Por lo tanto, desarrollos como ARVAC CG pueden ofrecer una oportunidad para superar algunos de estos desafíos y mejorar la capacidad de respuesta de muchos países en todo el mundo.

El ensayo fue registrado de forma prospectiva en PRIISA.BA (Código de Registro 6564) y en ANMAT. El registro se realizó en febrero de 2022, antes del inicio del estudio y antes de la inscripción del primer participante. Además, el mismo protocolo sin cambios se registró retrospectivamente el 23 de diciembre de 2022 en ClinicalTrials.gov (NCT05656508). El ensayo se realizó en Clinical Pharma (Clínica CIAREC, Intense Life SA, Buenos Aires, Argentina). En este ensayo clínico de fase 1 de etiqueta abierta, primero en humanos, de aumento de dosis, los voluntarios elegibles eran hombres sanos y mujeres no embarazadas, de 18 a 55 años, con un índice de masa corporal de 18 a 30 y con una prueba completa de COVID. -19 calendario primario de vacunas. El estado de salud, evaluado durante el período de selección, se basó en el historial médico y pruebas exhaustivas de laboratorio clínico, signos vitales y examen físico. Participantes con antecedentes de infección por SARS-Cov-2 o COVID-19 dentro de los 60 días anteriores al reclutamiento en el estudio, o que dieron positivo en el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) en el momento de la selección o trabajaron en un ocupación con alto riesgo de exposición al SARS-CoV-2, así como aquellos con un esquema primario de vacuna COVID-19 incompleto o que hayan recibido la última vacuna primaria COVID19 dentro de los 4 meses anteriores al reclutamiento en el estudio o hayan recibido un refuerzo Se excluyeron las dosis de cualquier vacuna COVID-19. El sexo de los participantes (masculino, femenino) se asignó en función del sexo asignado al nacer, según lo informado por el participante.

El protocolo del estudio se inició el 10 de abril de 2022. Veintisiete de 107 voluntarios (13 hombres, 14 mujeres) fueron excluidos por no cumplir con los criterios de elegibilidad. Reclutaron a los participantes entre el 28 de abril y el 23 de junio de 2022 y los asignaron secuencialmente a uno de dos grupos de vacunas, uno que recibió una dosis de 25 µg de ARVAC CG (Grupo A) y el otro una dosis de 50 µg (Grupo B). En el protocolo del estudio se preespecificó un plan de asignación secuencial. En la primera etapa de inscripción, los primeros cinco participantes inscritos recibieron la vacuna de dosis baja (25 µg/dosis). Sólo se vacunó a un participante por día. Posteriormente, en la segunda etapa de inscripción, los participantes del sexto al décimo recibieron la formulación de vacuna de dosis alta (50 µg/dosis). Sólo se vacunó a un participante por día. Los siguientes cincuenta y cinco participantes inscritos recibieron 25 µg/dosis (etapa 3), y luego los últimos quince participantes recibieron 50 µg/dosis (etapa 4). De los 80 voluntarios que recibieron al menos una dosis intramuscular de ARVAC CG en el deltoides, tres fueron excluidos 28 días después de la primera dosis de la vacuna por imposibilidad de completar el protocolo por motivos personales. De los 77 restantes, 59 fueron inoculados con dos dosis de vacuna de 25 μg y 18 con dos dosis de vacuna de 50 μg. Un participante del estudio dio positivo en la prueba de SARS-CoV-2 en la quinta visita del protocolo (día 28 después de la primera dosis). El participante se encontraba completamente asintomático y siguiendo las instrucciones del protocolo se retrasó la aplicación de la segunda dosis. Si bien se incluyen los datos de seguridad de este voluntario a los 28 días y después del segundo refuerzo, se excluyeron los datos de inmunogenicidad en el día 28 y en momentos posteriores porque la inmunogenicidad contra el virus puede moldear la respuesta de los anticuerpos y dar lugar a una interpretación errónea de los resultados. Los investigadores y el personal de laboratorio involucrado en los ensayos estaban cegados a la asignación hasta el final del período de seguimiento.

Los datos faltantes o las desviaciones del protocolo original fueron poco frecuentes y intrascendentes.

La seguridad se evaluó de acuerdo con el esquema establecido en la Guía para la industria, Escala de clasificación de toxicidad para adultos y adolescentes voluntarios sanos inscritos en ensayos clínicos de vacunas preventivas28. Los eventos adversos (EA) locales y sistémicos solicitados se registraron durante los primeros 7 días después de cada dosis de vacuna recibida, los eventos no solicitados se registraron durante los primeros 28 días después de la vacunación y las pruebas de laboratorio se realizaron después de los 7 y 28 días de cada dosis. Se utilizó la siguiente clasificación de síntomas para los EA locales y sistémicos: grado 1 (leve) a grado 4 (potencialmente mortal). Toda la información de seguridad recopilada estuvo disponible para un Comité Independiente externo de Revisión de Datos para el monitoreo continuo de cualquier EA relevante y recomendaciones de modificación o interrupción del protocolo según sea necesario.

La evaluación de la causalidad de los EA se basó en la definición estándar y la aplicación de términos para la farmacovigilancia de vacunas según lo establecido en el Informe del Grupo de Trabajo CIOMS/OMS sobre Farmacovigilancia de Vacunas29.

Se comparó la inmunogenicidad de ARVAC CG con 18 muestras obtenidas durante la estrategia de vigilancia serológica COVID-19 implementada por el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires, entre el 4 de febrero y el 31 de marzo de 2022. Se trataba de individuos con características demográficas similares que recibieron un refuerzo heterólogo con la vacuna de ARNm BNT162b2 de base ancestral administrada al menos 3 meses después de un esquema primario de dos dosis (Tabla 2).

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de inscribirse en el ensayo y después de que se les explicara la naturaleza y las posibles consecuencias del estudio. El estudio se realizó según la Declaración de Helsinki. El protocolo del ensayo fue aprobado el 09 de marzo de 2022, por el Comité de Ética en Investigaciones Clínicas Stambulian (CEIC), y por la Agencia Nacional Reguladora de Alimentos y Medicamentos (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, ANMAT), el 22 de marzo de 2022. Los participantes recibieron una compensación por su participación mediante reembolso de gastos de viaje y alimentación durante su estancia en las instalaciones.

Las muestras de la estrategia de vigilancia implementada por el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires que se utilizaron se obtuvieron de personas que dieron su consentimiento informado por escrito después de recibir una explicación completa de la naturaleza y posibles consecuencias del estudio. El estudio fue aprobado el 3 de febrero de 2022 por el Comité de ética central de la provincia de Buenos Aires.

La vacuna fue fabricada por Laboratorio Pablo Cassará SRL, según lineamientos de buenas prácticas de fabricación. La proteína recombinante se produjo en una línea celular CHO-S y consistía en un dímero monocatenario del dominio de unión al receptor (RBD), que comprende los aminoácidos 319 R a 537 K de la proteína Spike del virus Gamma SARS-CoV-2. variante. ARVAC CG consistía en una formulación líquida que contenía 25 μg o 50 μg por 0,5 ml en un vial, con hidróxido de aluminio como adyuvante13 (consulte Métodos complementarios para obtener una descripción más detallada de la fabricación de la vacuna y el control de calidad).

Los ensayos de neutralización se realizaron utilizando aislados vivos del virus SARS-CoV-230. Se incubaron diluciones en serie de muestras de plasma de 1/8 a 1/16384 durante 1 hora a 37 °C en presencia de variantes Ancestral (B.1), Gamma, Delta u Omicron (BA.1 o BA.5) en Dulbecco. Medio Eagle modificado (DMEM), suero bovino fetal (FBS) al 2%. Luego, se depositaron 50 μL de la mezcla sobre monocapas de células Vero durante una hora a 37 °C (MOI, 0,01). El medio infeccioso se eliminó y se reemplazó por DMEM, 2%-FBS. Después de 72 h, las células se fijaron con paraformaldehído al 4% (4 °C, 20 min) y se tiñeron con una solución de cristal violeta en metanol. El efecto citopático (CPE) sobre la monocapa celular se evaluó visualmente. Si se observó daño a la monocapa en el pozo, se consideró manifestación de CPE y el título de neutralización se definió como la dilución de suero más alta que evitó cualquier CPE. Los títulos de anticuerpos de neutralización por debajo del límite de detección (dilución 1:8) se establecieron en 4.

Los títulos de nAb se transformaron a unidades internacionales por ml (UI/ml) mediante la inclusión en cada placa de un estándar secundario que fue calibrado con el estándar internacional de la OMS (código NIBSC: 20/268) siguiendo el manual de procedimientos de la OMS31.

Los anticuerpos contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 o RBD se detectaron utilizando ELISA de dos pasos COVIDAR28 establecido y disponible comercialmente o ELISA de Ab total del SARS-CoV-2 (RBD) de DRG International (DRG Inc, Springfield, NJ 07081 EE. UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los datos se recopilaron utilizando un lector de microplacas Multiscan Go de ThermoScientific con el software Thermo Scientific SkanIt. La concentración de inmunoglobulina G (IgG) de cada muestra, expresada en Unidades de Anticuerpo de Unión/mL (BAU/mL) se calculó mediante extrapolación de la densidad óptica a 450 nm (OD450) en una curva de calibración construida utilizando diluciones seriadas del Estándar Internacional de la OMS. para inmunoglobulina anti-SARS-CoV-2.

La respuesta inmune mediada por células T contra el RBD del SARS-CoV-2 se evaluó después de la estimulación peptídica in vitro de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), seguida de la mancha inmunoabsorbente ligada a enzimas IFN-γ e IL-4 (IFN- γ (BD Biosciences) e IL-4 (MabTech) ELISpot). En el ensayo se utilizó un conjunto de péptidos superpuestos del SARS-CoV-2, que abarca el RBD del pico del SARS-CoV-2 que cubre la variante Gamma (JPT Peptide Technologies GmbH, Alemania). Las placas ElisPot se escanearon en un lector ImmunoSpot (Cellular Technology Ltd.). Los puntos específicos se contaron utilizando el software ImmunoSpot 5.0.

Las variables se informan como medias +/− desviaciones estándar, medianas y rango intercuartil (IQR) o IC95%, y números y porcentajes. La respuesta de inmunogenicidad se evaluó mediante títulos medios geométricos (GMT) de nAb y tasas de seroconversión. La seroconversión cuádruple (seroconversión 4×) o la seroconversión diez veces (seroconversión 10×) se definieron respectivamente como un aumento de anticuerpos neutralizantes igual o superior a cuatro o diez veces cuando los títulos basales de nAb antes de la vacuna de refuerzo eran detectables o cuatro veces el límite inferior de detección cuando la concentración inicial no era detectable. Las diferencias en la media, la media geométrica o los valores porcentuales entre grupos y entre plataformas de vacunas anteriores se evaluaron mediante la prueba u de Mann Whitney, la prueba de pares de Wilcoxon, la prueba de Kruskal-Wallis con Dunn post hoc para comparaciones múltiples, la prueba exacta de Fisher o Distribución chi-cuadrado, según corresponda. Los IC del 95% se calcularon mediante el método de Wilson/Brown. Se supuso que los datos faltantes se debían al azar. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism v8.4.2 (GraphPad Software, San Diego, CA). Los valores de P bilaterales <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Todos los datos se presentan en el texto principal o en los materiales complementarios y están disponibles previa solicitud razonable del autor correspondiente. Los datos que se compartirán incluyen todos los datos de los participantes individuales recopilados durante el ensayo después de la desidentificación y el protocolo del estudio. Los datos se compartirán una vez finalizado el ensayo y tras la publicación de los resultados. Los datos originales se proporcionan con este documento.

Chi, W.-Y. et al. Actualización de la vacuna COVID-19: eficacia de la vacuna, variantes del SARS-CoV-2, refuerzos, efectos adversos y correlatos inmunológicos de protección. J. Biomed. Ciencia. 29, 82 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shrestha, LB, Foster, C., Rawlinson, W., Tedla, N. & Bull, RA Evolución de las variantes ómicrones BA.1 a BA.5 del SARS-CoV-2: implicaciones para el escape y la transmisión inmunitario. Rev. Med Virol. 32, e2381 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Martínez-Flores, D. et al. Vacunas contra el SARS-CoV-2 basadas en la glicoproteína Spike y las implicaciones de nuevas variantes virales. Inmunol frontal. 12, 701501 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pollet, J., Chen, WH & Strych, U. Vacunas de proteínas recombinantes, un enfoque probado contra las pandemias de coronavirus. Adv. Entrega de drogas. Rev. 170, 71–82 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Heidary, M. y col. Una revisión completa de las vacunas de subunidades proteicas contra el COVID-19. Frente Microbiol 13, 927306 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Pascuale, CA et al. Inmunogenicidad y reactogenicidad de la inmunización heteróloga contra el SARS CoV-2 utilizando Sputnik V, ChAdOx1-S, BBIBP-CorV, Ad5-nCoV y mRNA-1273. Representante celular Med. 3, 100706 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rearte, A. et al. Efectividad de las vacunas rAd26-rAd5, ChAdOx1 nCoV-19 y BBIBP-CorV para el riesgo de infección por SARS-CoV-2 y muerte por COVID-19 en personas mayores de 60 años en Argentina: un test negativo, caso-control y estudio longitudinal retrospectivo. Lanceta 399, 1254-1264 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cele, S. y col. Omicron escapa amplia pero incompletamente a la neutralización de Pfizer BNT162b2. Naturaleza 602, 654–656 (2022).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Kuhlmann, C. y col. Infecciones irruptivas con ómicrón del SARS-CoV-2 a pesar de la dosis de refuerzo de la vacuna de ARNm. Lanceta 399, 625–626 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Launay, O. y col. Inmunogenicidad y seguridad de la vacuna de refuerzo recombinante con adyuvante beta. N. inglés. J. Med. 387, 374–376 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Choi, A. y col. Seguridad e inmunogenicidad de los refuerzos de la vacuna de ARNm de la variante del SARS-CoV-2 en adultos sanos: un análisis provisional. Nat. Medicina. 27, 2025-2031 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Branche, AR y cols. Ensayo de refuerzo de la vacuna variante del SARS-CoV-2: análisis preliminares. medRxiv, https://doi.org/10.1101/2022.07.12.22277336 (2022).

Coria, LM et al. Una vacuna de subunidad recombinante adaptada a gamma induce anticuerpos ampliamente neutralizantes contra las variantes del SARS-CoV-2 y protege a los ratones de la infección por SARS-CoV-2. bioRxiv, 2023.2001.2003.522213, https://doi.org/10.1101/2023.01.03.522213 (2023).

Carazo, S. et al. Protección contra la reinfección por omicron (B.1.1.529) BA.2 conferida por la infección primaria por omicron BA.1 o pre-omicron por SARS-CoV-2 entre trabajadores de la salud con y sin vacunación de ARNm: un estudio de casos y controles con prueba negativa . Infección por lanceta. Dis. 23, 45–55 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Khoury, DS y cols. Los niveles de anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de la protección inmune contra la infección sintomática por SARS-CoV-2. Nat. Med 27, 1205–1211 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Gilbert, PB y cols. Análisis de correlaciones inmunitarias del ensayo clínico de eficacia de la vacuna COVID-19 mRNA-1273. Ciencia 375, 43–50 (2022).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Chalkias, S. y col. Seguridad, inmunogenicidad y persistencia de anticuerpos de una vacuna de refuerzo bivalente que contiene Beta contra COVID-19: un ensayo de fase 2/3. Nat. Med 28, 2388–2397 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gravamen, CE et al. Un estudio de fase I, prospectivo, aleatorizado y abierto para evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la dosis de refuerzo con la vacuna MVC-COV1901 o MVC-COV1901 (Beta) SARS-CoV-2 en adultos (Laboratorio Cold Spring Harbor, 2022 ).

Feng, S. y col. Correlatos de protección contra la infección por SARS-CoV-2 sintomática y asintomática. Nat. Medicina. 27, 2032-2040 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Goldblatt, D. y col. Hacia un umbral de protección basado en la población para las vacunas COVID-19. Vacuna 40, 306–315 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Fong, Y. et al. Análisis de correlaciones inmunitarias del ensayo clínico ENSEMBLE de eficacia de la vacuna de dosis única Ad26.COV2.S. Nat. Microbiol. 7, 1996-2010 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Wherry, EJ y Barouch, DH Inmunidad de las células T a las vacunas COVID-19. Ciencia 377, 821–822 (2022).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Maringer, Y. et al. Las respuestas duraderas de células T específicas de picos después de diferentes regímenes de vacunación COVID-19 no mejoran aún más con la vacunación de refuerzo. Ciencia inmunol. 7. eadd3899, (2022).

Payne, RP y cols. Inmunogenicidad de los intervalos de dosificación estándar y extendidos de la vacuna de ARNm BNT162b2. Celda 184, 5699–5714.e5611 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao, X. et al. Neutralización de antisueros provocados por ZF2001 contra variantes del SARS-CoV-2. Lancet Microbe 2, e494 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao, X. et al. Efectos de un intervalo de refuerzo prolongado sobre la neutralización de la variante Omicron. N. inglés. J. Med. 386, 894–896 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Rosenblum, HG y cols. Recomendaciones provisionales del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización para el Uso de Dosis de Refuerzo Bivalentes de las Vacunas COVID-19 - Estados Unidos, octubre de 2022. MMWR Morb. Mortal. Representante semanal 71, 1436-1441 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

FDA. en Orientación para la industria (ed. US_Department_of_Health_and_Human_Services) (2007).

CIOMS/OMS. Definición y Aplicación de Términos de Farmacovigilancia de Vacunas. (Grupo de Trabajo sobre Farmacovigilancia de Vacunas. Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), Organización Mundial de la Salud (OMS), Ginebra, 2012).

Varese, A. et al. La infección innovadora con Omicron después de la vacunación heteróloga Prime-Boost induce una respuesta vigorosa de anticuerpos. J. Infectar. Dis. 226, 1717-1720 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Organización Mundial de la Salud. Manual de la OMS para el establecimiento de estándares nacionales y otros estándares secundarios para anticuerpos contra agentes infecciosos centrados en el SARSCoV2. (Organización Mundial de la Salud, 2022).

Descargar referencias

Agradecemos a los voluntarios del ensayo por su contribución y compromiso con la investigación de vacunas. Agradecemos al personal del Laboratorio Pablo Cassará por su aporte esencial en el desarrollo, escalamiento, fabricación, control y estudios de estabilidad de los lotes clínicos de antígeno y vacuna ARVAC CG: Krum, Valeria; Drehe, Ignacio; Zurvarra, Francisco; Baque, Jonathan; Payés, Cristian; Enrique, Brenda; Gambone, Melisa; Descoins, Horacio; De Nichilo, Analía; Sidabra, Johanna; Licausi, Mariana; Cortés, cristiano; Román, María Victoria; Villar, Alejandra; Díaz, Sebastián; Frattolillo, Matías; Mestre, Diego; Gonzalo, Javier; Maluvini, Ernesto; Sperandini, Cecilia; Farré, Paola; Trovato, Fernando; Strada, Ariel; Cocciolo, Giovanna; y Privitera, Anabella. Además, agradecemos a Roberto Debagg por brindarnos valiosos consejos durante el diseño y finalización del ensayo clínico. Agradecemos a Daniela Hozbor por el acceso a las muestras obtenidas durante la estrategia de vigilancia serológica de COVID-19 implementada por el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires. Agradecemos a Florencia Quiroga, Gabriela Turk y Natalia Laufer por realizar ensayos de estimulación de células T mediante ELISpot en el Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA, INBIRS-CONICET, Buenos Aires, Argentina. También agradecemos a Jaime Torres quien brindó apoyo en redacción médica. Agradecemos a Elisa Estenssoro del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires por la revisión crítica del manuscrito. Agradecemos a la Dra. Ángela Spanguolo de Gentile, al Dr. Pablo Bonvehí y al Dr. Hugo Krupitzki quienes son miembros del Comité Independiente externo de Revisión de Datos por su dedicación y continuo e invaluable asesoramiento. El estudio fue financiado por el Laboratorio Pablo Cassará SRL (Argentina). El Laboratorio Pablo Cassará, en colaboración con los demás autores, participó en el diseño y supervisión del estudio.

Instituto de Investigaciones Biotecnológicas, Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) – Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), San Martín (1650), Buenos Aires, Argentina

Karina A. Pasquevich, Lorena M. Coria, Agostina Demaría, Celeste Pueblas Castro, Laura Bruno, Lucas Saposnik, Diego Álvarez, Andrés C. Hernando Insua, Adrián Di María & Juliana Cassataro

Escuela de Bio y Nanotecnologías (EByN), Universidad Nacional de San Martín, San Martín (1650), Buenos Aires, Argentina

Karina A. Pasquevich, Lorraine M. Coria, Agustín Demaría, Celeste Pueblas Castro, Laura Bruno, Lucas Saposnik, Diego Álvarez y Juliana Cassataro

Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA, INBIRS-CONICET, Facultad de Medicina UBA, Buenos Aires, Argentina

Ana Ceballos, Bianca Mazzitelli, Melina Salvatori, Augusto Varese y Jorge Geffner

Fundación Pablo Cassará - Unidad de I + D de Biofármacos, Saladillo 2452 C1440FFX, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Juan Manuel Rodriguez & Andrés C. Hernando Insua

Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Soledad González & Veronica V. González Martínez

FP CLINICAL PHARMA, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Ethel Feleder, Karina Halabe, Pablo E. Pérez Lera y Gustavo A. Yerino

Laboratorio Pablo Cassará – Unidad de I + D de Biofármacos, Saladillo 2452 C1440FFX, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Sabrina A. del Priore, Ingrid G. Kaufmann, Adrián Góngora, Agustín Moreno, Susana Cervellini, Blasco Martín, Esteban Ali, Romina Albarracín, Barsanti Bruno, Fernando Toneguzzo, Guillermina Sasso, Sebastián Stamer, Regina Cardoso, Alexander Chajet, Federico Montes de Ganso, Julius C. Vega y John Flo

Nobeltri, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Mónica Lombardo

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JC, ML, JCV, FMO, JMR, JF, KAP y LMC conceptualizaron y diseñaron el estudio. KAP, LMC y JC escribieron y editaron el manuscrito. ML, FMO y JMR fueron responsables de la administración del proyecto. JC, KAP, LMC, ML y JF accedieron, verificaron y analizaron los datos y generaron el informe provisional. EF es el director científico del sitio del estudio y supervisó el estudio. GAY es el investigador principal del sitio del estudio. KH, GAY y PEPL fueron responsables del trabajo del sitio, incluido el reclutamiento, el seguimiento y la recopilación de datos. BM, MS, AD, CPC, LS, LB realizaron experimentos de inmunogenicidad. AC, AV, DA y JG contribuyeron a la realización y análisis de ensayos de anticuerpos neutralizantes. SG y VVGM proporcionaron muestras de plasma de personas reforzadas con vacunas autorizadas. El consorcio de I+D JMR, JCV, FMO y LPC y CMC fueron responsables de la I+D de química, fabricación y controles de antígenos y productos de estudio. JCV y FMO proporcionaron supervisión regulatoria. ML fue responsable de la supervisión general del estudio y supervisó el ensayo. Todos los autores contribuyeron a la interpretación, revisión y edición de los datos de este manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado la versión final del manuscrito.

Correspondencia a Karina A. Pasquevich o Juliana Cassataro.

JMR, LPC R&D y CMC Group, FMO, JCV son empleados del Laboratorio Pablo Cassará SRL, que desarrolló la vacuna y financió el ensayo. ML y JF son consultores externos y recibieron honorarios del Laboratorio Pablo Cassará SRL. Los demás autores declaran no tener intereses en competencia.

Nature Communications agradece a Brian Ward y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Un archivo de revisión por pares está disponible.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Pasquevich, KA, Coria, LM, Ceballos, A. et al. Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna con adyuvante proteico basada en RBD de la variante gamma del SARS-CoV-2 utilizada como refuerzo en adultos sanos. Nat Comuna 14, 4551 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40272-3

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Recibido: 17 de febrero de 2023

Aceptado: 20 de julio de 2023

Publicado: 28 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40272-3

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